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              ADC藥物DS-8201獲NMPA受理,AZ為它花了69億美元
              2022-07-05 16:07
                沈炳辰
                新藥研發的故事我們已經講了太多,眾多中國藥企一個又一個地“卷”在PD-1、CAR-T、ADC等領域,又同處在不上不下的境地。每一次在賽道潛力耗盡之后,淹沒在其中的企業,都會被拿出來聊一聊,讓大家問道:“到底什么時候才能有自主創新?”
               
               
                近日,第一三共的新藥Trastuzumab Deruxtecan的上市申請獲得NMPA受理。
                這個名字大家可能不熟悉,它還有另一個響當當的名字:DS-8201——新一代靶向HER2的ADC藥物。
                ADC又名抗體偶聯藥物,可以簡單理解為生物藥領域的復方制劑,由抗體+細胞毒藥物(一般是化療藥)通過特殊的方式聯結在一起??贵w可以精準找出腫瘤細胞,但抗體類藥物一般起效較慢;細胞毒藥物則有著巨大的殺傷力,能快速殺死腫瘤細胞,但也會誤傷正常細胞,產生強烈的副作用。
                因此,以抗體為“眼”,以細胞毒藥物為“身”,既有抗體類藥物的高特異性,又有著細胞毒藥物的強殺傷力,形成1+1>2的效果,如同“長了眼睛的子彈”一般直撲腫瘤細胞,對其造成巨大殺傷,這便是ADC藥物的基本邏輯。
                然而理念雖好,但執行困難,經過近100年的理論發展,20年的上市實踐,ADC藥物僅僅自我迭代了兩次,可謂困難重重。
                在此之前,最有名的當屬羅氏研發的靶向HER2的第二代ADC藥物T-DM1(恩美曲妥珠單抗,中文商品名:赫塞萊),是羅氏另一款重磅藥物赫賽?。ㄇ字閱慰梗凹友b”了細胞毒藥物后的ADC版。
                在羅氏代號為KATHERINE的大型3期臨床試驗中,對于此前已經接受過化療及曲妥珠單抗治療,但效果不佳的HER2陽性乳腺癌患者,T-DM1成功其復發或死亡風險下降了50%,可以說是“效果炸裂”。因此,一經上市便成為了重磅藥物,銷售額逐年攀升,2021年賣出了21.78億美元,是ADC領域的頭牌。
                不過,DS-8201的出現將會徹底顛覆ADC的命運。
               
                不斷進階的ADC
                T-DM1是第二代ADC藥物,而DS-8201,是第三代ADC,也是目前唯一已經獲批上市的第三代ADC藥物。
                能拉出一代的差距來,必然是在各個部件上都進行了迭代升級。ADC藥物的組成大致可以分成3個部分:抗體、細胞毒藥物還有將它們連在一起的連接子??贵w和細胞毒藥物兩者本身就自成領域,且都已經有了長足發展,無非就是選擇上的考量,而連接子卻是ADC領域自己的東西,其迭代更新代際也正好對應著3代ADC藥物。
                連接子,顧名思義就是能夠將抗體和細胞毒藥物連接起來,為了能將藥物順利帶到腫瘤細胞內,連接子的穩定性很重要;但同時進入細胞之后又要迅速斷裂,把細胞毒藥物釋放出來自由殺傷腫瘤細胞,因此又要有著“當斷則斷”的屬性??此泼艿男枨?,正是連接子升級困難的原因,可不能因為功能簡單就小覷了它。
                3代連接子都是在用自己的方式滿足這種需求,思路也很清晰:根據血液和細胞環境的不同,找到一種能在血液環境中保持穩定,而在進入細胞后又會迅速斷裂的物質。
                第一代連接子找的是pH值作為區分,用的是酸性可裂解的連接子。人血液的pH值大約在7.4左右,呈中性,而當ADC藥物進入細胞內,被轉移到溶酶體中后,環境pH值會迅速降低至3.5-5.5。因此找到一種能在中性或弱堿性條件下穩定,在酸性條件下會迅速斷裂的材料即可。
                聽上去不難,但實際應用時卻出現了問題。在理想狀體下完美符合條件的“腙鍵”,在血液中雖然不會“裂解”,但是卻會緩慢“水解”,導致細胞毒藥物會部分釋放在血液里,產生巨大的副作用。因而第一代ADC的應用場景十分狹窄,很快就被淘汰。
                第二代連接子,在充分吸取了上一代的教訓后,為了避免悲劇重演,選擇了十分保守的“不可裂解連接子”,結果也不錯,達到了比較不錯的治療效果。但是這樣的設計與理想中的ADC藥物仍有差距,連接子不可斷裂也讓第二代的ADC藥物的殺傷力受到了限制,給了第三代改進的機會。
                為什么一定要斷裂呢?
                因為細胞毒藥物并非一次性耗材,在被抗體帶到腫瘤細胞之后,除了殺傷目標細胞,細胞毒藥物還可以穿透細胞膜到達周圍的腫瘤細胞里形成二次殺傷,不僅殺死了“當事細胞”,還將圍觀的“共犯”一網打盡,所以這也被稱為“旁觀者效應”。
                而如果連接子不可斷裂,其就會被抗體牢牢所在細胞內,無法進入周圍細胞。這樣反而會在另一個程度上對用藥量產生影響,量小了效果不好,量大了難以控制毒性。
                所以第三代連接子還是選擇了可斷裂的,選擇的區分方式是“細胞器”,也就是溶酶體,畢竟血液環境中是不存在細胞器的。因而第三代連接子也被稱為“酶依賴性”連接子。
                這樣的選擇使其相較于第一代連接子,穩定性大大提高,副作用顯著降低;相較于第二代連接子,能發揮“旁觀者效應”,殺傷力也顯著增強。
                此外,第三代ADC藥物對于偶聯方式,即三者的組裝方式,也進行了升級。前兩代ADC在藥物的偶聯上不夠“精致”,多為隨機組裝,因此就會出現有的抗體帶藥多,有的抗體帶藥少,藥物抗體比(DAR)極不穩定的情況。
                DAR不穩定導致的后果就是總載藥量難以提升,如果有的抗體帶8個細胞毒藥物,有的抗體不帶藥,帶藥多的就會被免疫系統識別,還沒進入腫瘤細胞就會“出師未捷身先死”。平均下來,DAR僅為2-4,即一個抗體攜帶2-4個細胞毒藥物。
                而第三代ADC藥物在升級了偶練方式后,終于突破了2-4的限制,將DAR提高至上限,也就是8,是T-DM1的兩倍。對腫瘤的殺傷力得到了進一步增強。
                “第二代ADC”節節敗退技術上的升級,帶來的就是療效和安全性上的提升,因此也給了第一三共信心,可以與T-DM1做頭對頭研究:大型3期臨床研究Destiny-Breas03結果顯示,對于以往接受過曲妥珠單抗的HER2陽性mBC患者,使用DS-8201的預估12個月PFS(無進展生存期)達到了75.8%,是T-DM1(34.1%)的兩倍還多。
                業界的評價是:“重新定義了HER2陽性晚期乳腺癌的PFS數值高度”。
                除了在HER2陽性患者群體做到了突破外,DS-8201在HER2 low的乳腺癌患者群體也展現了良好的治療效果。HER2 low是極為特別的一類患者,明明檢測HER2基因是陽性的,但是水平卻很低,對抗HER2的藥物非常不敏感,臨床上對其一直沒有很好的治療辦法,T-DM1效果也不佳。
                在美國NCCN乳腺癌指南中,DS-8201已取代T-DM1成為HER2陽性乳腺癌二線療法的首選方案。
                如果仍然不能理解其上市的重大意義的話,我們來看一下羅氏的反應就能有所體會了。
                就在DS-8201上市申請獲NMPA受理前不久,羅氏宣布在中國的T-DM1產品降價52%,這才僅僅在中國上市了兩年,可見其面臨的壓力之大,想要在DS-8201到來之前,利用所剩不多的時間窗口,盡可能得占領市場,獲取更多的病人,為后面即將到來的慘烈競爭多爭取一些優勢。
               
                69億美元交易
                在DS-8201上市之前,就已經有了響亮的名聲,這也引來制藥巨擘的關注。
                2019年03月28日,阿斯利康宣布與第一三共達成協議,在全球范圍內合作開發DS-8201,首付款13.5億美元,里程碑金55.5億美元,總金額高達69億美元。
                DS-8201也不負眾望,在拿下乳腺癌適應癥后,又一舉攻克了胃癌的適應癥,成為首個獲FDA批準的、用于治療轉移性胃癌患者的ADC藥物。
                此外,DS-8201在肺癌、結直腸癌、子宮癌肉瘤中數據也非常亮眼,有望拿下五大領域的適應癥,成為ADC的新王。
               
                國內ADC的未來
                DS-8201的降維打擊不僅讓T-DM1“膽戰心驚”,更讓一眾跟進ADC的企業頭大。百奧泰提前退場,終止其ADC藥物臨床試驗,2億多的投入打了水漂,更是給所有人都敲響了警鐘。
                另外20多家布局HER2 ADC的企業,要么加快進度,希望搶在DS-8201上市前商業化,分得一點市場份額;要么就只能陷入進退兩難的尷尬境地。
                畢竟其中很多的產品,其創新之處都只是體現在紙面上,真正能夠將藥物做出差異化優勢又有幾個?
                而不得不提的一點,是第一三共的合作伙伴——阿斯利康,作為在中國深耕多年的老牌藥企,其強大的銷售網絡可以深深地觸及到全國的各級醫院。
                國內的生物制藥公司又有多少“能打”的呢?成本上的考量又成為了另一道枷鎖。
                或許這時,那些不被市場看好的傳統藥企又將繼續發力,同那些在抗HER2ADC領域有潛力與DS-8201一戰的藥企形成合力,如科倫藥業、浙江生物等,才能對抗這樣瘋狂的競爭。
                又或是,像榮昌生物一樣,避開乳腺癌的主戰場,選擇胃癌或尿路上皮癌這樣小眾一點的適應癥(胃癌在美國屬于罕見?。?,盡管強敵在側,卻并未對其造成影響,盡顯差異化。
                新藥研發的故事我們已經講了太多,眾多中國藥企一個又一個地“卷”在PD-1、CAR-T、ADC等領域,又同處在不上不下的境地。每一次在賽道潛力耗盡之后,淹沒在其中的企業,都會被拿出來聊一聊,讓大家問道:“到底什么時候才能有自主創新?”
                “下次吧,下次一定?!?/div>
                中國著名國畫大師齊白石先生有一關門弟子,名為許麟廬。模仿齊白石先生的蝦畫已經達到爐火純青的地步,外人難辨真假。因此面對其他學生時不免有些得意。
                齊白石先生看在眼里,嘴里飄飄然說了一句:“學我者生,似我者死?!?/div>
                作者簡介
                沈炳辰,佰傲喜德(上海)生物科技有限公司助理總監。
                END
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